新冠病毒（SARS-CoV-2）自2019年末爆发以来，对全球公共卫生造成了巨大的影响。病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合以实现感染，这一过程涉及复杂的膜融合机制。从初始的ACE2受体结合到S1亚单位脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，此结构促进了病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构和功能特性尚不清楚，这成为抗病毒药物开发中的关键知识空白。

针对这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊上发表的研究“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”系统解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示其作为抗病毒靶点的潜力，为开发新型抗病毒策略提供了重要依据。研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构，发现S蛋白在ACE2诱导下形成独特构象，暴露出HR1结构域，这一结构在膜融合中起关键作用，是一个潜在的抗病毒靶点。这一发现为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

基于此发现，研究人员设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验表明，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，而在非ACE2依赖性病毒中无抑制效果，显示出高度特异性。这一发现表明，E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE通过靶向HR1有效阻断病毒入侵。此外，荧光聚焦形成实验进一步验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和病毒颗粒灭活活性，证明其潜在的广谱抗病毒能力。

此外，研究通过分析S2亚单位切割位点（S2’ site）对ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）的影响，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，确认了S2’位点切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。研究还通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验，验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管研究取得了重要突破，但仍存在局限性。实验中使用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，未能获得高分辨率E-FIC-PG复合物结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，这些都需要未来进一步优化实验设计。作为一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，ACE2在调节血压、炎症和组织纤维化等生理过程方面发挥着重要作用。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的受体结合域（RBD）结合，促使病毒进入宿主细胞。S蛋白与ACE2的结合触发构象变化，启动膜融合过程，成为病毒感染的关键步骤。

近年来，ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点备受关注。研究主要集中在以下几个方向：

• 中和抗体与可溶性ACE2：开发针对S蛋白-ACE2相互作用的中和抗体，直接封锁S蛋白与ACE2的结合，阻止病毒进入细胞；或利用可溶性ACE2蛋白作为诱饵，吸引病毒结合，从而失去感染能力。
• 小分子抑制剂：小分子药物具备口服潜力和低成本优势，多个团队尝试筛选阻断S蛋白–ACE2相互作用的分子，显示出良好的结合阻断能力。
• 融合抑制剂：针对S蛋白融合中间态的抑制剂为抗病毒药物设计提供了新思路。
• ACE2调控疗法：通过调整ACE2表达，探索其在病毒感染和炎症调控中的双重作用。ACE2的双重角色使得靶向药物设计需平衡抗病毒效果与潜在的生理副作用。

在这一研究背景下，尊龙凯时作为一家专注于生命科学研究的供应商，将致力于提供与ACE2靶点相关的高质量研究产品，包括ACE2重组蛋白、抗ACE2抗体及S蛋白相关试剂，以助力科研人员深入解析ACE2的功能和表达。这些产品将为生物医疗领域带来更多创新机遇，使抗病毒药物开发更加高效。